Nicht nur die Stämme in den Südlichen Prärien kämpften um ihr Land. Im August 1862 töteten einige der östlichen Sioux-Stämme oder Santee im verzweifelten Versuch, ihr Land zurückzubekommen, in Minnesota über 350 Weiße. Damit wehrten sie sich gegen betrügerische Staatsbeamte, diebische weiße Händler, Missionare und Horden von Siedlern, die sie ihres Landes beraubten. Armeen, die von den Schlachtfeldern des Bürgerkriegs abgezogen wurden, rieben die indianischen Krieger auf und trieben die Santee aus ihrer angestammten Heimat in Minnesota auf die Ebenen im heutigen North und South Dakota. Dabei kam Little Crow, ein führender Santee-Häuptling und früherer Freund der Amerikaner, der auf Wunsch seines Stammes hin widerstrebend den Kampf gegen die Weißen angeführt hatte, ums Leben, und 38 Indianer wurden bei einer Massenexekution in Mankato öffentlich gehängt.

Die Santee, die als Jäger im Waldland und als Bauern lebten und an den Seen von Minnesota Wildreis sammelten, bildeten einen der drei großen Unterstämme der aus vielen Nationen bestehenden Sioux. Eine andere Gruppe, die Yankton und die Yanktonai, lebte auf dem Grasland im Osten der heutigen Dakotas. Auf den halbtrockenen Ebenen des westlichen Teils der Dakotas und in Regionen der heutigen Bundesstaaten Nebraska, Kansas, Wyoming und Montana lag das Land der Teton oder Westlichen Sioux, die auch als Lakota bekannt waren. Für die Weißen wurden die berittenen, bisonjagenden Yankton, Yanktonai und Lakota - diese bestanden aus den sieben autonomen Stämmen Oglala, Sicangu (Brulé), Hunkpapa, Miniconjou, Itazipcho (SansArc), Oohenonpa (Two Boilings oder Two Kettles) und Sihasapa (Blackfeet) - in Geschichte und Legende zu den archetypischen Prärie-Indianern.
Einige der vertriebenen Santee suchten auf der Flucht vor den amerikanischen Truppen Zuflucht bei den bisonjagenden Yanktonai im Osten des heutigen North Dakota. Andere brachten sich in den Prärie-Provinzen Kanadas in Sicherheit, wo sie noch heute leben.

Im Sommer 1863 und 1864 sandte John Pope, der prahlerische, aber durch seine Niederlagen etwas zurechtgestutzte Nordstaaten-General, große Expeditionskorps auf die Suche nach den fliehenden Santee in die beiden Dakotas. Seine Soldaten gingen mit äußerster Rücksichtslosigkeit und Grausamkeit vor, überfielen friedliche Lager und töteten Indianer, die nichts mit dem Konflikt in Minnesota zu tun gehabt hatten. Sie verbrannten ihre Dörfer und Nahrungsvorräte und nahmen Sioux-Frauen und Kinder gefangen.
Im gleichen Jahr fand Chivingtons Massaker an den Cheyenne und Arapaho im Lager Black Kettles in Sand Creek, Colorado, statt. Nach diesem Vorfall hielten die Oglala- und Sicangu-Sioux, Verbündete der Cheyenne und Arapaho, es an der Zeit, den Amerikanern zu zeigen, daß die Indianer sich für das Hinschlachten ihres Volks rächen konnten und sich allen Versuchen widersetzen würden, sie von ihrem Land zu vertreiben.
Entschlossen, für Sand Creek Vergeltung zu üben, schickten Dog Soldiers der Cheyenne sowie andere Gruppen von Cheyenne und Arapaho ihren Sioux-Freunden Kriegspfeifen, und diese willigten ein, gegen die Weißen vorzugehen. Im Januar 1865 verübten Krieger der Sioux, Cheyenne und Arapaho Überfälle am Platte River und seinen beiden Seitenarmen, setzten Poststationen und Ranches in Brand, zerissen meilenweit die Telegrafendrähte, brannten die Stadt Julesburg nieder, hielten Postkutschen, Güterzüge und Planwagen auf und kappten die Verbindungen von Denver, Salt Lake City und San Francisco nach Osten.
Die Überfälle versetzten die weißen Siedlungen entlang dem South Platte an der Route nach Denver in Angst und Schrecken. Zahlreiche Rancher, Leiter von Poststationen, Frachtschiffer, Telegrafisten und andere Weiße wurden getötet, bevor die Stämme sich bereit erklärten, ihre Angriffe einzustellen.
Schließlich verließen die Indianer Colorado und wandten sich nach Norden in das Gebiet am White River in South Dakota. Dort teilte sich die riesige Gruppe von rund sechstausend Männer, Frauen und Kindern. Die Südlichen Cheyenne und die Arapaho folgten den Oglala unter deren Häuptlingen Red Cloud und Man Afraid of His Horse, um sich den Miniconjou und anderen Lakota in ihren bevorzugten Jagdgebieten im Land des Powder River zwischen den Black Hills und den Bighorn Mountains anzuschließen. Die Sicangu hingegen begaben sich unter der Führung von Sinte Gleshka (Spotted Trail) nach Fort Laramie, wo sie den Soldaten ein Friedensangebot unterbreiten und dann zu ihren Bisonjagdgründen im westlichen Kansas und im östlichen Colorado zurückkehren wollten; ihnen war diese Region lieber als das Land am Powder River. Doch der Kommandant des Forts ließ Sinte Gleshka und seine Leute sofort gefangennehmen und befahl, sie zusammen mit tausend Sioux, die ständig um das Fort lagerten und von den Offizieren als Belästigung empfunden wurden, nach Fort Kearny im Osten zu bringen. Bald nach dem Abmarsch aus Fort Laramie entkamen die Indianer jedoch ihren Bewachern.

Fife Thunder, Man Afraid of His Horse und Pipe	Sinte Galeska (Spotted Tail)

Im Sommer 1865 beschloß General Pope, die Prärie-Stämme entgültig unter militärische Kontrolle zu bringen, und bereitete einen weiteren Feldzug gegen sie vor. Unter anderem sah sein Plan vor, mit zwei Flügeln in ihre Jagdgebiete um den Powder River vorzustoßen, um die Westlichen Sioux und ihre Verbündeten zu bezwingen, dabei die Wege nach Westen zu sichern und neue zu öffnen, insbesondere den Bozeman Trail, eine von John M. Bozeman und einem weiteren Weißen propagierte Abkürzung, die etwas westlich von Fort Laramie am Oregon Trail zu den Bergbauregionen im Westen Montanas führte. Weil diese Route direkt durch das Bisonland um den Powder River führte, setzten die Sioux alles daran, den Bozeman Trail unpassierbar zu machen. Nur wenige Weiße riskierten es, ihn zu benutzen.
Als es zwischen März und Juli 1865 entlang dem Platte River zu erneuten Konflikten zwischen Armeetruppen und Gruppen verbündeter Indianer kam, begann Pope seine neue Offensive. Doch keine der beiden Flanken erreichte sein Ziel. Die eine blieb irgendwo im Dakota Territory stecken, und die zweite, die aus drei Kolonnen bestand, irrte durch eine kartographisch kaum erfaßte Region. Die Soldaten litten an Hunger und Durst und verloren Dutzende ihrer geschwächten Pferde; sie waren heftigen Stürmen ausgesetzt, mußten immer wieder gegen Indianer kämpfen, ohne eine entscheidende Auseinandersetzung herbeiführen zu können, und drohten mit Meuterei. Zu guter Letzt wurde die kostspielige Operation abgebrochen.
Das militärische Debakel verstärkte die Position der sich mehrenden Friedensbefürworter im Osten. Nun bemühte sich die Regierung verstärkt, das, was sie mit kriegerischen Mitteln nicht erreicht hatte, durch Verhandlungen und Verträge zu gewinnen. Am Missouri gelang es weißen Regierungsbeauftragten und Offizieren, die Anführer einiger kleiner Sioux-Gruppen zu bewegen, Verträge zu unterschreiben, in denen sie einwilligten, Reservationen in den Dakotas aufzusuchen. Doch die Verträge waren kaum das Papier wert, auf dem sie standen. Die Unterzeichner waren nicht befugt, für die mächtigen bisonjagenden Gruppen weiter im Westen zu sprechen, die entschlossen waren, für ihr Land und ihre Freiheit zu kämpfen. Diese Stämme, die nicht an Vertragsverhandlungen teilnehmen wollten, stellten ein Problem dar für diejenigen Weißen, die die Indianer "mit Freundlichkeit erobern wollten", wie ihre Gegner dieses Vorgehen nannten.

Dennoch war man in Washington der Ansicht, daß etwas getan werden müsse. In der Zeit nach dem Bürgerkrieg zogen Tausende von Siedlern unter Berufung auf den neuen "Homestead Act" über die Ebenen, errichteten Häuser und Siedlungen und forderten gesonderte Gebiete für die Indianer. Mit dem Flußverkehr auf dem Missouri und den Planwagen-Trecks über die Nördlichen Prärien von Minnesota zu den Bergwerken Montanas kamen Weiße in die Jagdgebiete der Hunkpapa und anderer Nördlicher Sioux, so daß diese Stämme mit Widerstand drohten. Außerdem wollten die Erbauer der ersten transkontinentalen Eisenbahnverbindung sich die ausgedehnten Bisongebiete im Platte Valley, die Jagdgründe einiger Sicangu, Oglala und deren Verbündeter, aneignen, um dort Schienen zu verlegen. In dieser Situation traten sowohl die Armee als auch die Friedensbefürworter im Wunsch, ihr Ziel zu erreichen - nämlich, die Stämme in Reservationen unter Kontrolle zu halten -, an die Indianer heran und verwendeten jedes nur denkbare Mittel, einschließlich Betrug.
Der Herausgeber des Army and Navy Journal im Osten schrieb vorwurfsvoll über diesen ambivalenten Ansatz:

"Wir gehen zu den Indianern mit einem Janus-Gesicht. In der einen Hand halten wir das Gewehr
und in der anderen die Friedenspfeife. und beide benützen wir zur gleichen Zeit. Das Resultat ist
ein riesiger Rauch - und das ist auch das Ende."